Første gang begrebet sekularisering blev brugt var under Reformationen. I forbindelse med fyrsternes inddragelse af gods skete en ekspropriering af de bygninger, som førhen havde tilhørt kirken. Kirken blev altså løsrevet fra at varetage et område, den tidligere havde kontrolleret, da de verdslige myndigheder overtog kirkens ejendomme, f.eks. klosterbygningerne.
Under reformationstiden mister kirken for eksempel autoritet, som værende den eneste institution, der på vegne af hele folket kan udlægge Skriften. Charles Taylor, som er en af de mest anvendte sekulariseringsfilosoffer fremhæver, at flere af reformationens hovedtanker har været en central medvirkende faktor for nedbrydelsen af religiøs autoritet. Der er særligt tre punkter, der medfører denne autoritetsnedbrydelse. Den første er Luthers tanke om det almindelige præstedømme, der betyder at enhver, der er døbt potentielt kan være præst. Luther er kendt for at have sagt, at ”enhver, som er krøbet ud af dåben, er lige meget præst og biskop”, hvilket betyder, at hvis en forsamling befandt sig på en øde ø uden en præst, kunne menigheden sammen udpege en, der er døbt, og så kunne han agere præst. Den anden er Luthers begreb sola scriptura (Skriften alene), der betyder at de bibelske skrifter repræsenter den højeste autoritet. Den tredje er, at både drenge og piger blev uddannede. Når enhver var lige for Gud, skulle alle også kunne læse hans ord på lige fod. Her brød Luther altså skarpt med katolicismens strengt hierarkisk opbyggede struktur, hvor f.eks. paven var det universelle overhoved, deres læreembeder, altså troen på, at Kristus har overdraget paven og biskopperne autoriteten til at forkynde (apostolsk succession) og koncilernes (kirkeforsamling, hvor kirkens lære fastsættes) erklæringer.
Protestantismen brød altså med disse hierarkiske strukturer og opnormerede derimod det almindelige liv, hvilket for eksempel tydeliggøres igennem Luthers tanke om kald og stand, som handler om menneskets livsopgave og arbejde. Tanken er, at ethvert menneske er bundet til bestemte ordninger, som Gud har skabt. Ethvert menneske har et kald, en ordning og en stand. Det gør sig gældende familiemæssigt, kirkeligt og socialt, hvor der eksisterer et ansvar som hustru, døbt og som borger i et samfund. Således fokuserer Luther på det verdslige liv, hvor mennesker lever med hinanden og hvor enhver har pligt til at udfolde næstekærlighedsbuddet. I samme ombæring blev klosteret byttet ud med almindelige hjem, altså præstegården, hvor familien, som er noget af det mest velkendte i menneskelivet, nu bliver centrum for at træffe de store beslutninger, som førhen blev taget i klostrene.
Denne indskrænkelse af autoritet, som baner vejen for sekularisme er også at se i Luthers toregimentelære, hvor han sondrer mellem det åndelige og det verdslige regimente. Regimente betyder at lede og hos Luther er det altid Gud, der leder. To-regimentelæren dækker over, at Gud handler med mennesket igennem to forskellige regimenter. Det åndelige regimente tjener til menneskets frelse, hvilket sker igennem evangeliet og dets tilsagn om syndernes forladelse. Her er mennesket i stand til at høre ordet og mennesket kan virke i frihed, netop fordi det er bundet til Gud. Det verdslige regimente er indsat for at beskytte mennesket, hvilket er nødvendigt, fordi vi ifølge Luther lever i syndens verden, hvor ondskab og ødelæggelse er et vilkår. Derfor har Gud indsat den verdslige øvrighed, hvilket vil sige et politisk herredømme, hvor der er indsat en konge eller en fyrste til at varetage den politiske magtudøvelse for at bevare og opretholde menneskelivet. Var alle mennesker gode kristne havde det verdslige regimente i og for sig ikke været nødvendigt, da enhver ville udlevede Guds vilje med vellyst. Men fordi man ikke kan regne med, at mennesket er i stand til, at udøve den nødvendige næstekærlighed overfor sit medmenneske er det nødvendigt. Men Luther forudsætter netop ikke, at alle er kristne og dermed i stand til at følge de bud, som de burde have indprentet i hjertet. Og fordi mennesket er i stand til, at udføre alverdens samfundsnedbrydende og onde handlinger er det verdslige regimente indsat til at opretholde love og fred.
Det har dog været meget diskuteret, hvorvidt Luther egentlig mente at religion og politik skulle adskilles absolut, eller om han nærmere ville påpege, at der skulle skelnes mellem de to. Det åndelige regimente er ikke politisk, da det handler om forkyndelse og om at modtage evangeliet i frihed. Derimod er det verdslige regimente, hvor magten hører hjemme politisk, og Luther er ofte taget til indtægt som argument for at præster ikke skal blande sig i politik, da det sammenblander regimenterne. Flere Luther-forskere mener dog, at det er en fejllæsning af hans skrifter, da han selv ville argumentere for, at kristne netop skal involvere sig i politik, da næstekærlighed går ud på at handle godt imod andre, og at kristendommen ikke kun er indvortes, men også noget, der kan bruges politisk for at skabe de bedste beslutninger for fællesskabet. Der er også flere forskere, der i sine Luther-læsninger påpeger, at ethvert menneske – kristen eller ej – har ”den naturlige lov” indprentet i sit hjerte, hvilket vil sige, at man besidder en intuition og etisk viden på tværs af religion og kultur om, hvordan man bør handle.